Фактор за некроза на тумора

Коефициент на туморна некроза (TNF): определяне на TNF; TNF стойност; лечение с анти-TNF лекарства; безопасност отплата за по-висока ефективност

Фактор за туморна некроза (TNF) - (TNF-алфа, или кахектин), е негликозилиран протеин. Името на TNF идва от антитуморната му активност.

Ефекти:

• TNF се синтезира от активирани макрофаги и има цитотоксични, имуномодулиращи и противовъзпалителни ефекти.
• TNF участва в антивирусен, антитуморен и трансплантационен имунитет.
• При някои тумори TNF има цитостатичен и цитолитичен ефект.
• TNF стимулира макрофагите.
• При висока концентрация TNF е в състояние да повреди ендотелните клетки и да повиши микросъдовата пропускливост, да активира хемостазната система и комплемента, последвано от натрупване на неутрофили и образуване на вътресъдови микротромби (синдром на DIC).
• TNF влияе на липидния метаболизъм, коагулацията, чувствителността към инсулин и здравето на ендотела, както и редица други функции.
• TNF инхибира растежа на туморните клетки и регулира редица метаболитни процеси, както и активността на имунния отговор към инфекциозни агенти, което предотвратява безконтролната употреба на анти-TNF лекарства и повдига въпроси за тяхната безопасност.

Какви са механизмите на противотуморно действие на TNF:

• TNF има насочен ефект върху злокачествена клетка чрез TNF рецептори, провокира програмирана клетъчна смърт или потиска процеса на делене; също така стимулира производството на антигени в засегнатата клетка;
• стимулира "хеморагичната" туморна некроза (смърт от ракови клетки).
• блокиране на ангиогенезата - потискане на растежа на туморни съдове, увреждане на туморни съдове без увреждане на здрави съдове.

Характеристики на антитуморен ефект на TNF:

• TNF не засяга всички туморни клетки; клетките, устойчиви на цитотоксично действие, сами произвеждат ендогенен TNF и активен ядрен транскрипционен фактор NF-kB.
• редица клетки проявяват дозозависим ефект на TNF, комбинираната употреба на цитокини TNF и IFN-гама в много случаи дава много по-изразен ефект, отколкото когато се лекува с едно от тези лекарства;
• TNF действа върху туморните клетки, които са устойчиви на химиотерапия, а терапията на базата на TNF в комбинация с химиотерапия може ефективно да убие засегнатите клетки.

Диагностика:

Колко важна е функцията на TNF в човешкото тяло?

TNF играе важна роля в имунологичната защита на човешкото тяло срещу инфекции и в контрола на растежа на тумора. Въз основа на данни за 3500 пациенти, лекувани с антитела срещу TNF (Infliximab - Remicade и Adalimumab - Humira), проучването показва, че инхибирането на TNF е повишило при тези пациенти развитието на сериозни инфекции 2 пъти и растежа на тумори с 3,3 пъти.

Разграничават се следните механизми на влияние на TNF:

1. Цитотоксичен ефект както върху туморните клетки, така и върху клетките, засегнати от вируси.
2. Стимулира образуването на други активни вещества - левкотриени, простагландини, тромбоксан.
3. Има имуномодулиращ и противовъзпалителен ефект (когато се активират макрофаги и неутрофили).
4. Повишена мембранна пропускливост.
5. Повишена инсулинова резистентност (ефект, водещ до развитие на хипергликемия, вероятно поради инхибиране на активността на инсулиновата рецепторна тирозин киназа, както и стимулиране на липолизата и повишаване на концентрацията на свободни мастни киселини).
6. Увреждане на съдовия ендотел и повишена пропускливост на капилярите.
7. Активиране на хемостазната система.

Стойността на определяне на TNF:

TNF играе важна роля в патогенезата и избора на терапия за различни патологии: септичен шок, автоимунни заболявания (ревматоиден артрит), ендометриоза, исхемично увреждане на мозъка, множествена склероза, деменция при пациенти със СПИН, остър панкреатит, невропатии, увреждане на черния дроб, отхвърляне на трансплантация. TNF се счита за един от важните маркери за увреждане на паренхима на черния дроб и заедно с други цитокини има диагностична и прогностична стойност при лечението на хепатит С.

Повишеното ниво на TNF в кръвта показва тежка хронична сърдечна недостатъчност. Обострянето на бронхиалната астма също е свързано с повишено производство на TNF.

Показания за предписване на анализ за определяне на нивото на TNF:

• Задълбочено проучване на имунния статус в случай на тежки остри, хронични, инфекциозни и автоимунни заболявания.
• онкология.
• Тежки механични наранявания и изгаряния.
• Атеросклеротични лезии на съдовете на мозъка и сърцето.
• Ревматоиден артрит и колагеноза.
• Хронична белодробна патология.

Възпалителна активност на CD4 Т клетки

За някои бактерии (причинители на туберкулоза, проказа, чума) макрофагите са "местообитанието". Уловени в резултат на фагоцитоза във фаголизозоми, патогените стават защитени както от антитела, така и от цитотоксични Т-лимфоцити.

Потискайки активността на лизозомните ензими, тези бактерии се размножават активно вътре в клетката и по този начин стават причина за остър инфекциозен процес. Неслучайно болестите, посочени като пример, са класифицирани като особено опасни инфекции..

В тази доста трудна ситуация в организма обаче има сили, които предотвратяват разпространението на патогени и те са свързани преди всичко с CD4 Т клетките на възпаление.

Участието на този тип лимфоцити в организацията на имунния отговор се осъществява чрез активиране на макрофаги. Активираните макрофаги не само се справят с вътреклетъчните патогени, но в някои случаи придобиват и допълнителни свойства, които не са свързани с антибактериално действие, например способността да се унищожават раковите клетки.

За активиране на макрофагите са необходими два сигнала

Първият от тях е интерферон-гама (IF-гама). Това е най-характерният цитокин, произведен от възпалителни CD4 Т клетки. Помощните Т клетки не секретират този цитокин и не могат да активират макрофагите по нормалния начин.

Вторият сигнал за активиране на макрофага е повърхностният TNF-алфа, който се индуцира до експресия, след като Т-клетките разпознаят възпалението на имуногена върху мембраната на макрофага. TNF-алфа антителата отменят втория сигнал.

Цитотоксичните Т клетки стават активни веднага след разпознаване на антиген, осъзнавайки потенциалната готовност на молекулния апарат да унищожава целевите клетки чрез процеса на апоптоза или некроза. За разлика от тях, възпалителните CD4 Т клетки, след като разпознават антиген на повърхността на макрофагите, прекарват часове в синтезиране на de novo медиатори, които активират макрофагите. Новосинтезираните цитокини, събрани в микровезикули, проникват в макрофаги на мястото на контакт с Т клетки. Този директен път, както в случая с цитотоксичните Т-лимфоцити, е най-икономичният и функционално оправдан, тъй като не засяга съседните, незаразени клетки..

В макрофагите, активирани от контакт с възпалителни Т-клетки и в резултат на секрецията на IF-гама, започват редица биохимични промени, които осигуряват на тези клетки силни антибактериални свойства.

В условията на взаимодействие на макрофаги с Т-клетки на възпаление се наблюдава по-ефективно сливане на фагозоми, които са нахлули в бактерии с лизозоми - държатели на протеолитични ензими, които унищожават вътреклетъчните патогени. Процесът на фагоцитоза е придружен от така наречения кислороден взрив - образуването на кислородни радикали и азотен оксид, които имат бактерицидна активност.

В условията на съвместна стимулация с TNF-алфа и IF-гама, този процес е много по-активен. В допълнение, активираните макрофаги засилват експресията на MHC молекули клас II и TNF-алфа рецептор, което води до набиране на допълнителни наивни Т клетки. Целият този комплекс от събития осигурява доста силна бариера срещу вътреклетъчни патогени.

Възпалителните Т-клетки, взаимодействащи с макрофагите, не само засилват интрамакрофажните биохимични процеси, но самите те се активират и действат като организатори на многостранен имунен отговор на антиген.

Инфекциозният процес, провокиран от възпроизвеждането на патогени, отразява борбата между две сили - самия патоген и имунната система на гостоприемника. Например патогена на чумата Yersenia pestis има способността да индуцира синтеза на силно полимеризиран протеин I, който започва да се експресира в клетъчната стена при киселинно рН..

Действително ли е анти-TNF терапията да се характеризира с повишен риск от развитие на тежки инфекциозни процеси??

Повишеният риск от развитие на инфекции, включително туберкулоза, е основният обект на разискване при обсъждането на безопасността на TNF инхибиторите. Анализът на данните от германския биологичен регистър разкри 2-кратно увеличение на риска от сериозни инфекции. В следващите проучвания съществува и зависимостта на степента на риска от времето. Едно от възможните обяснения за тази зависимост е предположението, че степента на риска се дължи на намаляване на дозата глюкокортикоиди с ефективността на анти-TNF лекарства, намаляване на тежестта на заболяването, както и намаляване на броя на чувствителните пациенти (при пациенти, принадлежащи към групата с висок риск, възникнали инфекции рано, в началото на лечението, в резултат на което са прекратили терапията, поради което лечението е продължило само в група от пациенти с нисък риск от инфекция).

В проучване на Grijalva et al. абсолютната честота на инфекциите в сравнителната група пациенти е много по-висока, отколкото при други проучвания на пациенти, приемащи лекарства, които променят хода на ревматоиден артрит.

Противопоказания:
Анти-TNF терапията не трябва да се предписва на инвалидизирани пациенти, както и на тези, които са имали инфекциозно заболяване. и в двата случая те имат висок риск от инфекция.

Антитуморният ефект на TNF се увеличава чрез комбинацията на TNF с IFN-гама

Инженерираният слят протеин α-тумор некрозис фактор-тимозин-а1 (TNF-T) има силен имуностимулиращ ефект. По отношение на спектъра и активността на действие върху туморните клетки, TNF-T не е по-нисък и при някои тумори той превъзхожда човешкия TNF. В същото време TNF-T има обща токсичност 100 пъти по-ниска от TNF, което се потвърждава от клинични изпитвания в N.N. Н.Н.Блохин (Москва) и Н.Н. Н. Н. Петрова (Санкт Петербург). За първи път в света клиниката потвърди, че добавянето на тимозин-а1 към TNF намалява общата му токсичност и му придава нови свойства.

Фактор на некроза на тумора-алфа

Фактор-алфа на туморната некроза в мастната тъкан [редактиране | редактиране на код]

Фактор-алфа на туморната некроза (TNF-α) е пептид, който упражнява своите ефекти чрез разтворимите рецептори на фактор на тумор некрозис-алфа тип I и II. В мастната тъкан факторът се изразява както от адипоцити, така и от преадипоцити.

Според редица изследвания секрецията му не зависи от топографските особености на мастната тъкан, въпреки че в същото време има изследвания, показващи преобладаващата секреция на фактор на тумор некроза-TNF-α, или висцерална или подкожна мастна тъкан.

TNF-α упражнява своите ефекти чрез взаимодействие с разтворими рецептори от I и II тип, както и с мембранни рецептори. Тези рецептори се диференцират по разпределение в клетките и тъканите, както и по експресия, регулирани по различни механизми..

Към днешна дата взаимодействието и значимостта на различни видове TNF-α рецептори не са точно установени. Предполага се, че и двата разтворими рецептора служат за неутрализиране на фактор, който не е пряко свързан с мембранните рецептори.

Както е показано in vitro, разтворимите рецептори свързват TNF-a и инхибират неговата биологична активност, като се конкурират с мембранно свързаните TNF-α рецептори. Има съобщения, че разтворимите рецептори допринасят за стабилизирането на пептида. Що се отнася до мембранно-асоциираните факторни рецептори, се приема, че те са необходими за осъществяването на ефектите на TNF-α и са важни за развитието на TNF-α-медиирана инсулинова резистентност и чрез различни механизми. Въпреки това, относителният принос както на разтворими, така и на мембранни рецептори за реализирането на TNF-α ефектите и механизмите на тяхното взаимодействие все още не е ясно. Адипоцитите експресират и двата типа TNF-α рецептори.

Ефекти на TNF-α. Съдържанието на TNF-α в общото кръвообращение е по-ниско от концентрацията му в мастната тъкан, което показва авто- и паракрин, а не ендокринни свойства на TNF-α.

В мастната тъкан, TNF-α влияе на диференциацията на адипоцитите, като упражнява инхибиторен ефект върху експресията на транскрипционни фактори, участващи в адипогенезата и липогенезата. Предполага се също, че TNF-α може да повлияе на апоптозата на пре- и адипоцитите.

Смята се, че TNF-α има главно авто- и паракринни ефекти и е от голямо значение за развитието на инсулинова резистентност главно в мастната тъкан. Под негово влияние активността на тирозин киназата на инсулиновия рецептор намалява, фосфорилирането на серина на субстрата на инсулиновия рецептор 1 се увеличава; експресията на GLUT-4 в мастната и мускулната тъкан намалява. Чрез активирането на хормон-чувствителната липаза в адипоцитите, TNF-α стимулира липолизата, а също така инхибира активността на липопротеиновата липаза. Като влияе върху скоростта на липолиза в адипоцитите, този цитокин може също да допринесе за развитието на инсулинова резистентност..

TNF-α променя експресията на редица фактори, секретиращи адипоцити, като адипонектин, интерлевкин-6 (IL-6), лептин и инхибитор на активатора на плазминоген-1 (PAI-1).

В черния дроб TNF-α потиска експресията на гени, участващи в абсорбцията и метаболизма на глюкозата, окисляването на мастни киселини; увеличава експресията на гени, участващи в синтеза на ново холестерол и мастни киселини.

TNF-α има директен инхибиращ ефект върху секрецията на тиреоидни хормони и дейдиодиназна активност в щитовидната жлеза. TNF-α експресията увеличава затлъстяването и положително корелира с масата на мастната тъкан и инсулиновата резистентност.

Алфа тумор некроза фактор

Фондация Уикимедия. 2010.

Вижте какво е „фактор за некроза на тумора“ в други речници:

фактор на тумор некроза - цитокин, произведен от много видове клетки, който причинява лизис на туморните клетки и е свързан с експресията на гени, участващи в борбата с това заболяване [http://www.dunwoodypress.com/148/PDF/Biotech Eng Rus.pdf] Теми за биотехнологиите BG… Ръководство за технически преводач

Тяга: фактор на туморна некроза - Файл: TNFa Crystal Structure.rsh.png Факторът за тумор некроза (TNF) е един от основните провъзпалителни цитокини, основният представител на TNF-суперсемейството (TNF Superfamily). Основните функции на фактора на тумор некроза...... Wikipedia

КОСТИ ТУМОРИ, МЕТАСТАТИЧНИ - мед. Костните метастази на различни тумори се срещат много по-често от първичните костни тумори. Най-често карциномите на гърдата, белите дробове, простатата, пикочния мехур, щитовидната жлеза и бъбреците метастазират в костта. 80%...... Наръчник по болести

ТУМОРИ - ТУМОРИ. Съдържание: I. Разпространение на О. в животинското царство.....44 6 II. Статистика 0,44 7 III. Структурни и fnkts. Характеристика. 449 IV. Патогенеза и етиология. 469 V. Класификация и номенклатура. 478 VІ....... Страхотна медицинска енциклопедия

TNF - TNF структура Фактор на некроза на тумор Легенда Символ (и)... Wikipedia

Фагоцит - Мик... Уикипедия

Ваксина срещу рак от Уилям Коули - Ваксина срещу рак от Уилям Коли ваксина на базата на бактериите Streptococcus pyogenes група A и Serratia marcescens, която е създадена в края на 19 век от американския хирург онколог Уилям Коли [en] (1862 1936) за лечение на хора...... Wikipedia

Хронична обструктивна белодробна болест - Схематично представяне на белодробната тъкан в здравето и при ХОББ ICD 10... Wikipedia

Терапевтична ангиогенеза - Терминът Терапевтична ангиогенеза (наричан още биологично маневриране) описва тактиката на стимулиране на образуването на нови кръвоносни съдове за лечение или предотвратяване на патологични състояния, характеризиращи се с намаляване на тази функция...... Wikipedia

ХОББ - хронична обструктивна белодробна болест Схематично представяне на белодробната тъкан при нормални условия и при ХОББ ICD 10 J44. МКБ 9... Уикипедия

Фактор за туморна некроза (TNF): роля в организма, определяне в кръвта, приложение под формата на лекарства

Фактор за тумор некроза (TNF) е извънклетъчен протеин, който практически липсва в кръвта на здрав човек. Това вещество започва активно да се произвежда при патология - възпаление, автоимунизация, тумори.

В съвременната литература можете да намерите нейното обозначаване като TNF и TNF-alpha. Последното име се счита за остаряло, но все още се използва от някои автори. В допълнение към алфа-TNF има и друга негова форма - бета, която се образува от лимфоцити, но много по-бавно от първата - за няколко дни.

TNF се произвежда от кръвни клетки - макрофаги, моноцити, лимфоцити, както и от ендотелната лигавица на кръвоносните съдове. Когато чужд протеин-антиген (микроорганизъм, неговият токсин, продукти от растежа на тумора) навлиза в тялото, TNF достига максималната си концентрация през първите 2-3 часа.

Факторът за туморна некроза не уврежда здравите клетки, но в същото време има силен антитуморен ефект. За първи път подобен ефект на този протеин е доказан в експерименти върху мишки, при които е наблюдавана туморна регресия. В тази връзка протеинът получи своето име. По-късни изследвания показаха, че ролята на TNF не се ограничава до лизиса на туморните клетки, действието му е многостранно, участва не само в реакции в патологията, но е необходимо и за здраво тяло. В същото време всички функции на този протеин и неговата истинска същност все още повдигат много въпроси..

Основната роля на TNF е участието във възпалителни и имунни реакции. Тези два процеса са тясно свързани и не могат да бъдат разграничени. На всички етапи от формирането на имунния отговор и възпалението факторът на туморната некроза действа като един от основните регулаторни протеини. При тумори също активно протичат възпалителни и имунни процеси, „контролирани“ от цитокини..

Основните биологични ефекти на TNF са:

• Участие в имунни реакции;
• Регулация на възпалението;
• Влияние върху процеса на хематопоеза;
• Цитотоксично действие;
• Интерсистемен ефект.

Когато микроби, вируси, чужди протеини навлизат в тялото, имунитетът се активира. TNF насърчава увеличаване на броя на Т- и В-лимфоцитите, движението на неутрофилите към фокуса на възпалението, "сцеплението" на неутрофилите, лимфоцитите, макрофагите към вътрешната лигавица на кръвоносните съдове на мястото на възпалението. Увеличаването на съдовата пропускливост в зоната на развитие на възпалителния отговор също е резултат от действието на TNF..

Ефект на туморния некрозен фактор (TNF) върху телесните клетки

Факторът за туморна некроза засяга хематопоезата. Той инхибира размножаването на еритроцитите, лимфоцитите и клетките на бялата линия на хематопоезата, но ако хематопоезата е потисната по някаква причина, тогава TNF ще я стимулира. Много активни протеини, цитокини, имат защитен ефект срещу радиация. TNF също има тези ефекти..

Фактор за некроза на тумора може да бъде открит не само в кръвта, урината, но и цереброспиналната течност, което показва неговия междусистемен ефект. Този протеин регулира дейността на нервната и ендокринната система. Бета формата на TNF има предимно локален ефект и организмът дължи алфа формата на цитокина на системните прояви на имунитет, възпаление и регулиране на метаболизма..

Един от най-важните ефекти на TNF се разпознава като цитотоксичен, тоест унищожаване на клетките, което напълно се проявява по време на развитието на тумори. TNF действа върху туморните клетки, причинявайки тяхната смърт поради освобождаването на свободни радикали, реактивни видове кислород и азотен оксид. Тъй като единични ракови клетки се формират във всеки организъм през целия живот, TNF е необходим и на здрави хора за тяхната навременна и бърза неутрализация..

Трансплантацията на органи и тъкани се придружава от поставянето на чужди антигени в организма, дори ако органът е най-подходящ по отношение на набор от специфични индивидуални антигени. Трансплантацията често е придружена от активиране на локални възпалителни реакции, които също се основават на действието на TNF. Всеки чужд протеин стимулира имунния отговор, а трансплантираните тъкани не са изключение.

След трансплантацията може да се открие увеличение на съдържанието на цитокини в кръвния серум, което индиректно може да показва началото на реакция на отхвърляне. Този факт е в основата на изследването на употребата на лекарства - антитела срещу TNF, способни да инхибират отхвърлянето на трансплантираните тъкани..

Отрицателният ефект на високите концентрации на TNF се проследява при силен шок на фона на септични състояния. Производството на този цитокин е особено изразено по време на инфекция с бактерии, когато рязкото потискане на имунитета се комбинира със сърдечна, бъбречна, чернодробна недостатъчност, което води до смъртта на пациентите.

TNF е в състояние да разгради мазнините и да деактивира ензим, който участва в съхранението на липиди. Големите концентрации на цитокина водят до изчерпване (кахексия), поради което той също се нарича кахектин. Тези процеси причиняват ракова кахексия и загуба при пациенти с дългосрочни инфекциозни заболявания..

В допълнение към туморните клетки, TNF унищожава и клетките, засегнати от вируси, паразити и гъбички. Неговото действие, заедно с други противовъзпалителни протеини, предизвиква повишаване на телесната температура и локално нарушение на микроциркулацията..

В допълнение към описаните свойства, TNF играе и възстановителна функция. След увреждане във фокуса на възпалението и активен имунен отговор, лечебните процеси се увеличават. TNF активира системата за коагулация на кръвта, поради което зоната на възпаление е ограничена от микроваскулатурата. Микротромбите предотвратяват по-нататъшното разпространение на инфекцията. Активирането на фибробластните клетки и синтеза им на колагенови влакна насърчава заздравяването на лезията.

Определяне на нивото на TNF и неговата стойност

Лабораторното изследване на нивата на TNF не е често използван тест, но този показател е много важен при определени видове патология. Определянето на TNF се показва, когато:

1. Чести и продължителни инфекциозни и възпалителни процеси;
2. Автоимунни заболявания;
3. Злокачествени тумори;
4. Изгаряне заболяване;
5. Наранявания;
6. Колагенни заболявания, ревматоиден артрит.

Увеличаването на нивото на цитокините може да служи не само като диагностика, но и като прогностичен критерий. По този начин при сепсис рязкото увеличение на TNF играе фатална роля, което води до тежък шок и смърт..

За изследването се взема венозна кръв от пациента, преди анализа не е позволено да се пие чай или кафе, допустима е само обикновена вода. Всяка храна трябва да бъде изключена за най-малко 8 часа.

Увеличение на TNF в кръвта се наблюдава, когато:

• Инфекциозна патология;
• Сепсис;
• Бърнс;
• Алергични реакции;
• Автоимунни процеси;
• Множествена склероза;
• Менингит и енцефалит от бактериален или вирусен характер;
• DIC синдром;
• Реакции на трансплантат срещу гостоприемник;
• псориазис;
• Захарен диабет тип 1;
• Миелом и други тумори на кръвоносната система;
• шок.

В допълнение към увеличението е възможно намаляване на нивото на TNF, тъй като обикновено той трябва да присъства, макар и в оскъдни количества, за поддържане на здравето и имунитета. Намаляването на концентрацията на TNF е типично за:

1. Имунодефицитни синдроми;
2. Рак на вътрешните органи;
3. Определени лекарства - цитостатици, имуносупресори, хормони.

TNF във фармакологията

Разнообразието от биологични реакции, медиирани от TNF, предизвика изследвания за клиничната употреба на лекарства от фактор на тумор некроза и неговите инхибитори. Най-обещаващите са антитела, които намаляват количеството на TNF при тежки заболявания и предотвратяват смъртоносни усложнения, както и рекомбинантен синтетичен цитокин, предписан за пациенти с рак.

Препаратите на аналози на човешкия туморен некрозен фактор се използват активно в онкологията. Например, това лечение, заедно със стандартната химиотерапия, е много ефективно срещу рак на гърдата и някои други тумори..

TNF-алфа инхибиторите имат противовъзпалителни ефекти. С развитието на възпалението няма нужда незабавно да се предписват лекарства от тази група, защото за възстановяване самото тяло трябва да премине през всички етапи на възпалителния процес, да формира имунитет и да осигури изцеление.

Ранното потискане на естествените защитни механизми е изпълнено с усложнения, поради което TNF инхибиторите са показани само в случай на прекомерен, неадекватен отговор, когато тялото не е в състояние да контролира инфекциозния процес.

Лекарства с инхибитор на TNF - ремикад, енбрел - се предписват при ревматоиден артрит, болест на Крон при възрастни и деца, улцерозен колит, спондилоартрит, псориазис. По правило тези лекарства се използват за неефективност на стандартната терапия с хормони, цитостатици, противоракови средства, в случай на непоносимост или противопоказания към лекарства от други групи.

Антителата към TNF (инфликсимаб, ритуксимаб) потискат излишното производство на TNF и са показани при сепсис, особено с риск от шок, а в случай на шок намаляват смъртността. Антитела срещу цитокини могат да бъдат предписани при продължителни инфекциозни заболявания с кахексия.

Тимозин-алфа (тимактид) е класифициран като имуномодулиращо средство. Предписва се при заболявания с нарушен имунитет, инфекциозна патология, сепсис, за нормализиране на хематопоезата след облъчване, при HIV инфекция, тежки постоперативни инфекциозни усложнения.

Цитокиновата терапия е отделно направление в лечението на онкопатологията, което се развива от края на миналия век. Цитокиновите препарати показват висока ефективност, но независимото им използване не е оправдано. Най-добрият резултат е възможен само при интегриран подход и комбинирана употреба на цитокини, химиотерапевтични лекарства и радиация.

Лекарствата на базата на TNF унищожават тумора, предотвратяват разпространението на метастази и предотвратяват рецидивите след отстраняване на неоплазмите. Когато се използват едновременно с цитостатици, цитокините намаляват токсичния си ефект и вероятността от нежелани реакции. В допълнение, поради благоприятния ефект върху имунната система, цитокините предотвратяват възможни инфекциозни усложнения по време на химиотерапия..

Сред лекарствата с TNF с противотуморно действие се използват рефнот и ингарон, регистрирани в Русия. Това са агенти с доказана ефикасност срещу раковите клетки, но тяхната токсичност е с порядък по-нисък от цитокина, образуван в човешкото тяло..

Refnot има директен разрушителен ефект върху раковите клетки, инхибира разделянето им и причинява хеморагична тумор некроза. Жизнеспособността на неоплазмата е тясно свързана с нейното кръвоснабдяване и refnot намалява образуването на нови съдове в тумора и активира коагулационната система.

Важно свойство на refnot е способността му да засилва цитотоксичния ефект на лекарства на базата на интерферон и други антинеопластични средства. По този начин се повишава ефективността на цитарабин, доксорубицин и други, поради което се постига висока антитуморна активност при комбинирана употреба на цитокини и химиотерапевтични лекарства..

Refnot може да бъде предписан не само за рак на гърдата, както е посочено в официалните препоръки за употреба, но и за други новообразувания - рак на белия дроб, меланом, тумори на женската репродуктивна система

Страничните ефекти при употребата на цитокини са малко на брой, обикновено краткосрочно повишаване на температурата, сърбеж. Лекарствата са противопоказани при индивидуална непоносимост, за бременни жени и кърмачки..

Цитокиновата терапия се предписва изключително от специалист, самолечението в този случай не е изключено, а лекарствата могат да бъдат закупени само по лекарско предписание. За всеки пациент се разработва индивидуален режим на лечение и комбинация с други противоракови средства..

Видео: лекция за използването на фактор на тумор некроза

Видео: TNF в лечението на меланом, лекция

Автор: онколог, хистолог Голденшлюгер Н.И. [MD Meira Goldenshluger], (OICR, Торонто, Канада), за OncoLib.ru ©.

Фактор за некроза на тумора алфа

Фактор на туморна некроза (TNF, фактор на тумор некрозис алфа, TNF-алфа, кахексин или кахектин) е клетъчен сигнализиращ протеин (цитокин), участващ в системно възпаление и е един от цитокините, които образуват реакции на остра фаза. Произвежда се предимно от активирани макрофаги, въпреки че може да се произвежда от много други видове клетки като CD4 + лимфоцити, NK клетки, неутрофили, мастоцити, еозинофили и неврони.

Основната роля на TNF в регулирането на имунните клетки. TNF, като ендогенен пироген, е способен да индуцира треска, апоптотична клетъчна смърт, кахексия, възпаление и инхибира тумогенезата и репликацията на вируса и да реагира на сепсис с IL1 & IL6 продуциращи клетки. Дирегулацията на производството на TNF е замесена в различни човешки заболявания, включително болестта на Алцхаймер, рак, голяма депресия, псориазис и възпалителни заболявания на червата (IBD). Макар и противоречиви, изследванията за депресия и IBD понастоящем са свързани с нивата на TNF. Рекомбинантният TNF се използва като имуностимулант под INN тазонермин. TNF може да се получи извънматочно при установяване на злокачествеността и паралелите на паращитоидния хормон, както води до вторична хиперкалциемия, така и при ракови заболявания, с които се свързва прекомерното производство.

съдържание

отвор

Теорията за in vivo антитуморен отговор на имунната система е призната от лекаря Уилям Б. Коули. През 1968 г. Гейл Грейнджър от Калифорнийския университет, Ървайн, съобщава за цитотоксичен фактор, получен от лимфоцитите, и го нарече лимфотоксин (LT). Признанието за това откритие се споделя от Нанси Х. Ръдле от Йейлския университет, която съобщи за подобна дейност в поредица от статии отзад назад, публикувани същия месец. Впоследствие, през 1975 г., Лойд Дж. Олд от Мемориалния център за рак на Слоан-Кетеринг, Ню Йорк, съобщава за друг цитотоксичен фактор, произведен от макрофаги, и го нарича фактор на тумор-некроза (TNF). И двата фактора са описани въз основа на способността им да убиват миши фибросаркома L-929 клетки. Тези понятия са разширени до системно заболяване през 1981 г., когато Иън А. Кларк от Австралийския национален университет си сътрудничи с Елизабет Карсуел от групата на Олд, като работи с предварителни данни от епоха, мотивирани, че прекомерното производство на TNF причинява болест на малария и отравяне с ендотоксини..

КДНК, кодиращи LT и TNF, бяха клонирани през 1984 г. и беше установено, че са сходни. Свързването на TNF с неговия рецептор и движението му чрез LT потвърждава функционалната хомология между двата фактора. Постоянната и функционална хомология на TNF и LT доведе до преименуването на TNF като TNF (този член) и LT като TNFβ. През 1985 г. Брус А. Бютлер и Антъни Керами откриват, че фактор на туморната некроза (хормонът, който причинява кахексия) всъщност е TNF. След това те идентифицират TNF като медиатор на смъртоносното отравяне с ендотоксин. Кевин Дж. Трейси и Керами откриха ключовата роля на PHEN медиатора при смъртоносен септичен шок и идентифицираха терапевтичните ефекти на моноклонално анти-TNF антитяло. Съвсем наскоро изследванията в лабораторията на Марк Матсън показаха, че TNF може да предотврати смъртта / апоптозата на невроните чрез механизъм, включващ активиране на транскрипционния фактор NF-kappaB, който индуцира експресията на Mn-SOD и Bcl-2.

Човешкият TNF ген (TNFA) беше клониран през 1985 г. и картографиран в хромозома 6p 21.3, обхващащ около 3 kb. и съдържа 4 екзона. Последните екзони споделят прилики с лимфотоксин алфа (LTA, известен също като TNF-бета). 3 'UTR от TNF? съдържа богат на AU елемент (ARE).

композиция

TNF се получава главно като 233-аминокиселина, тип II дълъг трансмембранен протеин, разположен в стабилни хомотримери. С тази мембрана интегрирана форма, разтворим хомотримерен цитокин (sTNF) се освобождава чрез протеолитично разцепване от TNF металопротеиназа-алфа конвертиращ ензим (TACA, наричан още ADAM17). Разтворимият 51 kDa тримерен sTNF има тенденция да се дисоциира при концентрации под наномоларния обхват, като по този начин губи биологичната си активност. Секретираната форма на човешки TNF? придобива триъгълна пирамидална форма и тежи около 17 kDa. И двете са секретирани, а свързаните с мембраната форми са биологично активни, въпреки че специфичната функция на всеки е противоречива. Но и двете форми имат припокриващи се и различни биологични активности..

Общата къща на TNF-алфа при миши и хора TNF е структурно различна. 17-килодалтоновият TNF протомер (kDa) (дължина 185 аминокиселини) е съставен от два антипаралелни? гофрирани листове с антипаралелни бета нишки, образуващи "желе" ролка b-структура, типична за семейството на TNF, но също така открита във вирусните капсидни протеини.

Алармена клетка

TNF може да свързва два рецептора, TNFR1 (TNF рецептор тип 1; CD120a; p55 / 60) и TNFR2 (TNF рецептор тип 2; CD120b; p75 / 80). TNFR1 е 55 kDa, а TNFR2 е 75 kDa. TNFR1 се експресира в повечето тъкани и може да бъде напълно активиран както от мембрана, така и от разтворими тримерни форми на TNF, докато TNFR2 обикновено се намира в клетките на имунната система и реагира на свързаната с мембраната форма на хомотримера на TNF. Тъй като по-голямата част от информацията относно TNF сигнализацията е получена от TNFR1, ролята на TNFR2 вероятно ще бъде занижена.

При контакт с техния лиганд, TNF рецепторите също образуват тримери, като техните краища се усилват в каналите, образувани между TNF мономерите. Това свързване причинява конформационни промени в рецептора, което води до дисоциация на инхибиторния протеин SODD от вътреклетъчната смъртна област. Тази дисоциация позволява на TRADD протеиновия адаптер да се свърже към смъртната област, служейки като платформа за последващо свързване на протеин. След свързване на TRADD могат да бъдат стартирани три пътя.

• NF-kB активиране: TRADD набира TRAF2 и RIP. TRAF2 на свой ред набира многокомпонентната протеин киназа IKK, която позволява на серин-треонин киназата RIP да я активира. Инхибиторен протеин IκBα, който обикновено се свързва с NF-kB и инхибира транслокацията му, се фосфорилира от IKK и след това се разгражда, за да се освободи NF-kB. NF-kB е хетеродимерен транскрипционен фактор, който пътува до ядрото и медиира транскрипцията Сред многото протеини, участващи в оцеляването и пролиферацията на клетките, възпалителния отговор и антиапоптотичните фактори.
• Активиране на MAPK Pathways: От трите основни MAPK каскади TNF индуцира силно активиране на щамове на асоциираната JNK група, предизвиква умерен p38-MAPK отговор и е отговорен за минималното активиране на класическите ERK. TRAF2 / Rac активира JNK-индуциращи нагоре кинази от MLK2 / MLK3, TAK1, MEKK1 и ASK1 (директно или чрез GCK и Trx, съответно). Оста SRC-Vav-Rac активира MLK2 / MLK3 и тези кинази фосфорилират MKK7, който след това активира JNK. JNK, се премества в ядрото и активира транскрипционните фактори като c-Jun и ATF2. Пътят на JNK участва в диференциация, пролиферация на клетките и като правило проапоптотичен.
• Индукция на сигнала за смърт: Както всички домейни на смъртта, съдържащи членове на TNFR суперсемейството, TNFR1 участва в сигнализиране за смърт. Въпреки това, индуцираната от TNF клетъчна смърт играе само незначителна роля в сравнение с нейната превъзходна функция във възпалителния процес. Неговата способност за предизвикване на смърт е слаба в сравнение с други членове на семейството (напр. Fas) и често е маскирана от антиапоптотичните ефекти на NF-kB. TRADD обаче свързва Fadd, който след това набира цистеина на протеазата-каспаза-8. Високата концентрация на каспаза-8 предизвиква активиране на нейното автопротеолитично и последващо разцепване на ефекторни каспази, което води до клетъчна апоптоза.

Безбройните и често конфликтни ефекти, опосредствани от горните пътища, показват наличието на обширна кръстосана връзка. Например, NF-kB усилва транскрипцията на C-FLIP, Bcl-2 и cIAP1 / cIAP2, които инхибират протеините, които пречат на сигнала за смърт. От друга страна, активираните каспази разцепват няколко компонента на NF-kB пътя, включително RIP, IKK и подразделения на самия NF-kB. Други фактори, като клетъчен тип, едновременна стимулация на други цитокини или количество реактивни кислородни видове (ROS), могат да изместят баланса в полза на един или друг път. Тази сложна сигнализация гарантира, че всеки път, когато се освобождава TNF, различни клетки с много разнообразни функции и условия могат да реагират по подходящ начин на възпалението..

В животински модели TNF-алфа избирателно убива автореактивни Т клетки.

ензимна регулация

физиология

Смята се, че TNF се произвежда главно от макрофаги, но той също се произвежда от голямо разнообразие от клетъчни типове, включително лимфоидни клетки, мастоцити, ендотелни клетки, сърдечни миоцити, мастна тъкан, фибробласти и неврони. Големи количества TNF се освобождават в отговор на липополизахарид, други бактериални продукти и интерлевкин-1 (IL-1). В кожата мастоцитите изглежда са основният източник на предварително формиран TNF, който може да се освободи от възпалителния стимул (например LPS).

Той има редица действия върху различни системи на органи, обикновено заедно с IL-1 и интерлевкин-6 (IL-6):

• На хипоталамуса:
  • Стимулиране на хипоталамо-хипофизата-надбъбречната ос чрез стимулиране на отделянето на освобождаващ хормон (CRH)
  • Потискане на апетита
  • треска
• Върху черния дроб: стимулиране на острата фаза на реакцията, което води до увеличаване на С-реактивен протеин, както и редица други медиатори. Той също така индуцира инсулинова резистентност, като насърчава сериновото фосфорилиране на инсулиновия рецепторен субстрат-1 (IRS-1), което нарушава инсулиновата сигнализация
• Той е мощен хемоатрактант за неутрофили и също така насърчава експресията на адхезионни молекули върху ендотелните клетки, което насърчава неутрофилите да мигрират.
• На макрофаги: стимулира фагоцитозата и производството на IL-1 оксиданти и възпалителния липиден простагландин Е2 (PGE ₂ )
• В други тъкани: повишена инсулинова резистентност. TNF фосфорилира сериновите остатъци от инсулиновия рецептор, блокирайки предаването на сигнал.
• Относно метаболизма и приема на храна: регулира възприемането на горчив вкус.

Локалното повишаване на концентрацията на TNF ще доведе до появата на кардинални признаци на възпаление: топлина, подуване, зачервяване, болка и загуба на функция.

Докато високите нива на TNF причиняват шокови симптоми, продължителното излагане на ниски нива на TNF може да доведе до кахексия, синдром на загуба. Това може да се намери например при пациенти с рак.

Споменатите други показаха, че TNF индуцира IL-10-инхибиране на разширяване на CD4 Т клетките и функция на пътя на урегулиране на нивата на PD-1 върху моноцитите, което води до IL-10 производство на моноцити след PD-1, PD-L свързване.

Последните изследвания на Pedersen et al. Показват, че увеличаването на TNF-алфа в отговор на сепсис се инхибира от индуцираното от упражняване производство на миокини. За да се проучи дали острото упражнение предизвиква истински противовъзпалителен отговор, е създаден модел на "възпаление на нисък клас", при който ниска доза ендотоксин на Е. coli е приложена на здрави доброволци, които са били рандомизирани или да почиват, или да упражняват преди ендотоксиновото приложение. При пациенти в покой ендотоксинът предизвиква 2- или 3-кратно увеличение на циркулиращите нива на TNF?... За разлика от това, когато субектите извършиха тричасов циклов ергометър и получиха ендотоксинов болус от 2,5 часа, TNF-алфа отговорът беше напълно притъпен. Това проучване предоставя някои доказателства, че острото упражнение може да попречи на производството на TNF..

фармакология

TNF насърчава възпалителен отговор, който от своя страна причинява много от клиничните проблеми, свързани с автоимунни заболявания като ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, възпалително заболяване на червата, псориазис, гноен хидраденит и рефрактерна астма. Тези нарушения понякога се лекуват с TNF инхибитор. Това инхибиране може да бъде постигнато с използване на моноклонални антитела като инфликсимаб (Remicade) чрез свързване директно с TNF?, адалимумаб (Humira), Certolizumab pegol (Cimzia) или с примамка на рецептора на циркулиращия синтез на протеин като етанерцепт (Enbrel), който се свързва с TNF? с по-голям афинитет от TNFR.

От друга страна, някои пациенти, лекувани с TNF инхибитори, развиват обостряне на заболяването или ново начало на автоимунитет. TNF - изглежда има и имуносупресивен скок. Едно от обясненията за възможен механизъм е наблюдението, че TNF има положителен ефект върху регулаторните Т-клетки (Tregs) поради свързването му с рецептор на тумор некрозис фактор 2 (TNFR2).

Терапията с анти-TNF показва само пределен ефект при терапията на рака. Лечение на бъбречноклетъчен карцином с инфликсимаб в резултат на дългосрочна стабилизация на заболяването при някои пациенти. Etanercept е тестван за лечение на пациенти с рак на гърдата и яйчниците, като показва дългосрочна стабилизация на заболяването при някои пациенти чрез понижаване на IL-6 и CCL2. От друга страна, когато инфликсимаб или етанерцепт е добавен към гемцитабин за лечение на пациенти с напреднал рак на панкреаса, няма разлика в ефективността в сравнение с плацебо.

взаимодействия

номенклатура

Някои последни статии твърдят, че TNF-алфа не трябва да се нарича просто TNF и LTα вече не се нарича TNFβ.